Descubren un derivado de la vitamina B3 que previene el cáncer de hígado en ratones

Muy Interesante.- El cáncer de hígado es uno de los tumores más frecuentes y con peor pronóstico. Según la OMS, en 2012 se contabilizaron 745.000 muertes por esta causa en todo el mundo, una cifra que solo supera el cáncer de pulmón. La forma más agresiva y también la más habitual es el carcinoma hepatocelular o hepatocarcinoma (HCC), aún poco conocido y con muy pocas soluciones terapéuticas.

Ahora, investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han conseguido el primer modelo de ratón que reproduce fielmente las fases del HCC humano, desde que aparecen las primeras lesiones en el hígado hasta el desarrollo de la metástasis. Los resultados, publicados en la revista Cancer Cell, indican que dietas ricas en nicotinamida ribósido (NR), un derivado de la vitamina B3, protegen a estos ratones del desarrollo de HCC ya en sus fases más iniciales, cuando el estrés genotóxico causa daños en el ADN celular. También demuestran un efecto curativo de la dieta en aquellos roedores que habían desarrollado previamente la enfermedad.

Un problema para estudiar el HCC humano es lafalta de modelos en ratón que copien la enfermedad, sobre los que investigar rutas moleculares o nuevas terapias. Puesto que el HCC humano está asociado a alteraciones en la supervivencia celular y el oncogén URI interviene en este proceso, los investigadores crearon mediante ingeniería genética ratones que contenían niveles elevados de URI solamente en el hígado y de forma controlada en el tiempo. Después de 30 semanas con altos niveles de URI, los ratones generaron tumores esporádicos en el hígado, e incluso metástasis cuando la inducción del gen persistió en el tiempo. La molécula que orquesta estos cambios es la nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+), un compuesto universal de los seres vivos necesario para quemar calorías mediante el metabolismo celular.

“El aumento de URI disminuye el NAD+ celular y como consecuencia produce estrés genotóxico y daño en el ADN”, explica Nabil Djouder, jefe del grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer del Programa de la Fundación BBVA-CNIO de Biología Celular del Cáncer y líder del estudio. “Sin embargo, todavía no está claro por qué el déficit de NAD+ provoca estas lesiones”, añade. El daño en el ADN es el primer eslabón en la cadena de sucesos que activan el proceso carcinogénico en el hígado, incluso antes que la apoptosis o muerte celular. “Habitualmente decimos que los oncogenes inducen daños en el ADN. Ahora, podemos decir, más apropiadamente, que los oncogenes inducen la disminución de NAD+, lo que causa daños en el ADN”, aclara Djouder.

La relación inversa entre NAD+ y cáncer despertó la curiosidad de los investigadores: ¿podría un incremento de NAD+ tener efectos beneficiosos sobre la enfermedad? Cuando los científicos suplementaron la dieta de los ratones modificados genéticamente con nicotinamida ribósido, un derivado de la vitamina B3 que aumenta los niveles intracelulares de NAD+, no observaron desarrollo tumoral. Incluso, cuando administraron esta dieta a ratones que ya habían desarrollado la enfermedad, el tamaño de los tumores se reducía e incluso desaparecían.

Los resultados se han reproducido en otros tipos de tumores como el de páncreas. Además de trabajar con el modelo de ratón, los autores han cotejado los resultados sobre casi un centenar de muestras humanas. “Las procedentes de pacientes con HCC contienen niveles de URI que duplican los de las muestras sanas”, indica el artículo. Los datos, que además asocian a URI con una peor prognosis o evolución de la enfermedad, sitúan al gen como un posible nuevo marcador en cáncer de hígado.

Varios estudios epidemiológicos coinciden en asociar dietas pobres en triptófano –precursor de NAD+– con un aumento en la incidencia de determinados tipos de cáncer. También se ha observado que los suplementos diarios de vitamina B3 en poblaciones con deficiencias nutricionales crónicas reducen la incidencia de algunos tipos de cáncer, como el de esófago.

A pesar de los resultados, los investigadores alertan de que la eficacia de los suplementos nutricionales potenciadores de NAD+ como terapia combinada en oncología no está demostrada en humanos. El equipo de Djouder ha comenzado una colaboración con el Programa de Investigación Clínica del CNIO, liderado por el oncólogo Manuel Hidalgo, para ampliar los estudios en ratones y valorar el posible salto a humanos.